Cosa sono i NET


Cosa sono i Tumori Neuroendocrini (NET)?

I tumori Neuroendocrini sono un gruppo di Neoplasie relativamente rare, ma la cui incidenza è ancora sottostimata, che possono insorgere in diversi distretti dell’organismo. Originano dalle cellule del cosidetto sitema neuroendocrino diffuso (SNED) e possono avere differente grado di aggressività, variando da forme a decorso estremamente indolente (considerate a torto in passato come forme “relativamente benigne” e quindi non più sottoposte a controlli clinici dopo l’asportazione chirurgica) sino a forme a decorso estremamente aggressivo. Sono caratterizzate dalla presenza di comuni marcatori tissutali e secretori che sono alla base delle attuali strategie diagnostiche e terapeutiche.

Quale parte dell’organismo viene coinvolto?

Come detto i Tumori Neuroendocrini possono insorgere in moltissime sedi, tra queste le piu’ frequenti sono l’apparato gastro-enterico (intestino, stomaco, duodeno, pancreas), il polmone e la tiroide (carcinoma midollare) . Sedi piu’ rare sono il Timo, la Trachea, l’esofago, la prostata, il surrene (feocromocitoma) ed altri.

Qual’è la correlazione tra i Tumori Neuroendocrini e le Neoplasie Endocrine Multiple?

i NET possono essere sporadici, essere cioè l’unica manifestazione di una malattia od essere inseriti in una Neoplasia Endocrina Multipla o MEN (vedi link specifico), insieme ad altri tumori endocrini. In quest’ultimo caso è possibile la diagnosi di certezza con l’utilizzo dell’analisi genetica, da estendere in caso di positività anche ai familiari di primo grado. Sono in questo caso possibili anche delle strategie di chirugia profilattica che permettono di intervenire ancora prima che il tumore si formi (vedi link MEN). Va tenuto presente che qualche volta i NET possono essere la prima manifestazione di una MEN, per cui prima di definirli sporadici è sempre necessaria un’attenta anamnesi familiare ed uno screening biochimico (cioè con un prelievo).

Come si manifestano e come si diagnosticano?

Molte delle manifestazioni cliniche sono presentate nel link relativo alle MEN di questo sito. La diagnosi si basa sulla dimostrazione nel tessuto tumorale di specifici aspetti morfologici e sull’espressione di specifici marcatori e recettori. Tali marcatori sono anche alla base dei controlli post-operatori necessari per diagnosticare la guarigione o le recidive (follow-up). Per questa ragione molti studi di ricerca , tra cui quelli sotenuti dall’associazione, si basano sull’individuazione di marcatori piu’ specifici, in grado di identificare precocemente le recidive e prognostici, in grado cioè di prevedere il comportamento del tumore e selezionare i pazienti che richiedano controlli più attenti e ravvicinati. Tali marcatori sono infine importanti per la comprensione dei meccanismi biologici che regolano queste ed altre neoplasie. Da alcuni anni sono infine disponibili alcune avanzate tecniche di immagine che permettono di diagnosticare con accuratezza sempre maggiore la sede della neoplasia o delle sue metastasi ed identificare precocemente le sue recidive. Alcune di queste metodiche possiedono infine un potere predittivo della risposta alla terapia biologica.

I Tumori Neuroendocrini possono essere curati?

Per le forme ben differenziate, quelle cioè meno aggressive , sono state sviluppate strategie terapeutiche mediche e chirurgiche specifiche che ne hanno ulteriormente migliorato la prognosi. In queste, se identificate precocemente, è possibile la guarigione anche con la sola procedura chirurgica. E’ necessario tuttavia anche in questo caso effettuare controlli accurati per un lungo periodo di tempo, essendo possibili recidive anche dopo tantissimi anni di distanza dall’intervento. Si stanno pertanto studiando strategie terapeutiche in grado di prevenire le recidive. Purtroppo ancora oggi questi tumori sono spesso non riconosciuti precocemente , al di fuori dei centri specialistici (per questo il ruolo di divulgazione svolto dall’Associazione con le sue attività ed anche con questo sito puo’ rivestire un’importanza fondamentale). In questi casi le strategie di intervento sono necessariamente multidisciplinari, coinvolgendo contemporaneamente diverse specializzazioni mediche (endocrinologo, oncologo, chirurgo, gastroenterologo, medico nucleare, radiologo, radioterapista, neurochirurgo, anestesista). Questo tipo di approccio e le terapie mediche disponibili hanno permesso negli anni un notevolissimo incremento della sopravvivenza dei pazienti con forme ben differenziate anche in presenza di forme metastatiche estremamente avanzate (sino ad oltre 15 anni). E’ cambiata inoltre radicalmente la qualità di vita dei pazienti che è diventata attualmente pressoche’ sovrapponibile a quella di una persona non affetta. Purtroppo ancora oggi molti pazienti oltre a giungere alla diagnosi corretta tardivamente non sono correttamente indirizzati al giusto trattamento medico o chirugico. Le forme scarsamente diffrenziate sono invece tra le neoplasie piu’ aggressive (il prototipo è il microcitoma polmonare) e richiedono schemi di trattamento tanto piu’ effici quanto più precoce è la diagnosi (“stadio” di malattia), da istituirsi in centri specializzati.

Dr. Piero Ferolla
Coordinatore Gruppo Multisdisciplinare per la diagnosi e terapia dei tumori neuroendocrini (ENETS Center of Excellence)
E-mail: pferolla@alice.it
Tel: 339-4654317

Quanto si è evoluta la terapia dei NET negli ultimi 10, 15 anni?

Risponde il Prof. Diego Ferone (Intervista Luglio 2019)
Unità Endocrinologia Dipartimento di Medicina Interna (DIMI) e Centro di Eccellenza per Ricerca Biomedica (CEBR)
POLICLINICO IRCCS SAN MARTINO, UNIVERSITÀ’ DI GENOVA

Il filmato è disponibile in forma integrale sulla nostra pagina FaceBook

La terapia dei NET si è molto evoluta negli ultimi anni…

Quando utilizzare la terapia medica? Qual’è il momento giusto per passare ai farmaci?

Nell’ambito dei Tumori Neuroendocrini la terapia medica viene utilizzata sicuramente in quei pazienti in cui non è possibile avere un approccio chirurgico di prima linea poiché la chirurgia rimane sempre una terapia di prima linea quando fattibile, e nei casi di fallimento appunto della chirurgia in cui c’è necessità di un trattamento aggiuntivo.

Gli analoghi della somatostatina cosa sono, come agiscono e quali risultati consentono di ottenere nei tumori neuroendocrini?

Gli Analoghi della Somatostatina“, rappresentano un milestone come si dice una pietra miliare nel trattamento dei tumori neuroendocrini e sono soprattutto farmaci che noi usiamo nel trattamento delle forme ben differenziate, che sono forme che somigliano paradossalmente ancora molto alla cellula originale quindi esprimono questi recettori sulla membrana della cellula del tumore che diventano un target del farmaco. Noi andiamo ad agire quasi in maniera parafisiologica su questi tumori, quindi una terapia anche molto ben accettata dal paziente perché ha uno scarso impatto sugli effetti collaterali. E’ una terapia appunto preferenziale per le forme meglio differenziate che più esprimono questi recettori ed è una terapia in grado di controllare non soltanto per esempio una abnorme produzione ormonale, ma anche la crescita del tumore, raggiungendo soprattutto una stabilizzazione, quindi blocco della crescita del tumore e in alcuni casi anche una parziale risposta in termini di riduzione delle masse tumorali.

Io li ho definiti gli analoghi della somatostatina che è la classe, ma appunto che molecole sono, quali sono i farmaci?

I farmaci oggi disponibili: abbiamo analoghi di prima generazione che hanno delle indicazioni precise nei tumori neuroendocrini, che sono l’Octreotide e l’Aereotide, e poi abbiamo anche un promettente analogo di seconda generazione che è il Pasireotide che ha una indicazione per adesso parziale perché è ancora in fase di valutazione.

La seconda categoria è quella dei farmaci, delle terapie a bersaglio molecolare, anche qui, se ci racconta di che molecole si tratta e come agiscono in questo caso, sopratutto i risultati che consentono di avere.

Le Terapie a Bersaglio Molecolare sono terapie basate su piccole molecole in grado di interagire prevalentemente con i ricettori di fattore di crescita, cioè sono molecole di nuovo espresse sulle cellule tumorali che approfittano della presenza di ‘fattori di crescita’ per autoalimentarsi. Queste molecole interagiscono con questo sistema, bloccando i recettori.
Sono prevalentemente due molecole: il Pazopanib e Lenvatinib che sono due molecole che interagiscono con uno specifico recettore di crescita che si chiama VGF che quindi ha una sorta di trattamento che ha una duplice attività, sia sulla cellula tumorale, ma anche probabilmente sull’angiogenesi indotta in questi tumori. In pratica questo discorso è stato evidenziato in questi due studi che ho presentato oggi, uno relativo all’Lenvatinib e l’altro relativo al Pazopanib che hanno dimostrato un vantaggio nel trattamento di un paio di categorie di tumori neuroendocrini ben differenziati, dopo fallimento di altre terapie.. Con questa terapia si è osservato un miglioramento di quella che si chiama la Progression For Survival che sarebbe il tempo di sopravvivenza libero di malattia del paziente, o comunque diciamo il tempo di sopravvivenza con malattia controllata.

La novità più recente per la cura dei tumori neuroendocrini è rappresentata dalla Terapia Radiometabolica, c’è un farmaco in particolare uscito da poco, ecco ci racconta qualche cosa anche su questo?

Anche questa terapia si basa su quello che abbiamo detto prima, ovvero la presenza del Ricettore della Somatostatina sulla cellula tumorale. A differenza dei farmaci di cui abbiamo parlato all’inizio, che sono gli Analoghi della Somatostatina, questo è un Analogo della Somatostatina ma modificato, reso radioattivo. In questo contesto l’Analogo della Somatostatina è una sorta di vettore che trasporta una molecola di radioattivo all’interno della cellula inducendo una sorta di suicidio quasi programmato di queste cellule. Quindi si potenzia l’attività degli Analoghi della Somatostatina con questa radioattività in grado di indurre delle risposte in questo caso molto più importanti in termini di riduzione di massa tumorale, quelle che si chiamano risposte parziali o risposte complete di questi tumori.

Qua’è il none comune di questo farmaco?

Il farmaco praticamente si chiama Lutezio Dotatate praticamente è un Analogo della Somatostatina modificato che ha legato una molecola di Lutezio 177 che è un Isotopo Radioattivo del Lutezio in grado di indurre un danno del DNA delle cellule tumorali.

Per fare un bilancio con queste 3 classi di farmaci cosa si ottiene in questo tipo di tumore, riusciamo a fermarli, riusciamo a guarire una parte dei pazienti, qua’è la situazione?

In alcuni casi riusciamo addirittura a guarire alcuni pazienti, diciamo ad avere delle risposte complete sopratutto utilizzando delle strategie terapeutiche che possono prevedere anche un multi-step diciamo di questi trattamenti, nell’altra maggior parte dei casi diciamo sicuramente abbiamo la potenzialità di bloccare la progressione di queste malattie per tempi molto più lunghi di quelli che uno potrebbe immaginare.